Cytrynian Klomifenu – czy może stanowić alternatywę dla TRT?

Chociaż Cytrynian klomifenu pierwotnie został stworzony w celu indukcji owulacji u kobiet, to wykorzystywany jest również w celu leczenia niepłodności w przypadku mężczyzn cechujących się hipogonadyzmem – niewydolnością jąder, która nieleczona prowadzi do atrofii.

Niewydolność ta, zazwyczaj spowodowana jest zbyt słabą stymulacją przysadki mózgowej, która w odpowiedzi na sygnał GnRH z podwzgórza produkuje hormon luteinizujący (LH)– stymulujący jądra do produkcji testosteronu – a także folikulotropinę (FSH), która stymuluje spermatogenezę.
Cytrynian klomifenu (CC) działa jako SERM, czyli selektywny modulator odpowiedzi receptora estrogenowego. W praktyce, w przypadku tej substancji, dochodzi do zablokowania receptora estrogenowego podwzgórza, na co to odpowiada większą produkcją GnRH, a to stymuluje już dalej całą kaskadę reakcji prowadzących do stymulacji jąder.
Warto wspomnieć, coś o czym na pewno wie większość amatorów sportów siłowych – środek ten często stosowany jest przez osoby, które przerywają/kończą wsparcie farmakologiczne androgenami, w celu przywrócenia równowagi osi podwzgórze-przysadka-jądra i pod tym względem sprawdza się znakomicie.
Ale dziś zajmiemy się przypadkiem osób, które borykają się z niedoborem poziomu testosteronu, co będzie się przejawiało m.in. przez:

– spadek masy mięśniowej

– spadek siły mięśniowej

– brak motywacji do działania

– depresję

– niskie libido

– obniżoną przyjemność ze stosunku płciowego

– niskie ciśnienie krwi

– problemy ze snem

– zmęczenie

– nadmiernym odkładaniem się tkanki tłuszczowej na brzuchu, piersiach, udach

Ponadto, niski poziom testosteronu prowadzi do:

– dyslipidemii

– insulinooporności

– rozwojy cukrzycy

– niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby

– osteoporozy

– anemii

– bezpłodności

Na niedobór testosteronu cierpią bardzo często mężczyźni otyli, u których jednym z czynników jest nasilona aromatyzacja, czyli proces prowadzący do konwersji testosteronu do estradiolu, a ten z kolei hamuje wytwarzanie GnRH przez podwzgórze.

Wyróżniamy dwa rodzaje hipogonadyzmu – pierwotny oraz wtórny. Pierwotny hipogonadyzm jest wynikiem dysfunkcji jąder i w tym w wypadku musi zostać zastosowany testosteron z zewnątrz. W przypadku typu wtórnego – tu opcji jest już więcej, w tym stymulacja przysadki za pomocą omawianego cytrynianu klomifenu.
Co trzeba zaznaczyć – CC sprawdzi się u osób, u których wyjściowy poziom LH jest poniżej 6 IU/ml. Osoby o wysokim stężeniu LH są w grupie ryzyka niewydolności jąder, przez co mogą nie być w stanie zwiększyć swojej endogennej produkcji T [7].

SKUTECZNOŚĆ CC
Zacznijmy od skuteczności terapii CC względem TRT. Jakich efektów można się spodziewać? Jakiego wzrostu androgenów? Czy przekłada się to na tyle samo korzyści związanych z samopoczuciem czy wynikach w sporcie?
Na ten temat powstało kilka wartościowych badań. Jednym z nich jest praca [1], w której udział wzięło 11 pacjentów w przedziale wiekowym 18-21 lat (po okresie dojrzewania), u których w wyniku otyłości doszło do hipogonadyzmu. Dokonano u tych osób wejściowych pomiarów testosteronu całkowitego (T), LH, FSH, masy ciała, BMI oraz po 3 miesiącach stosowania CC.
Wyjściowy poziom T wzrósł z 233 +/- 66ng/dl do 581 +/- 161 ng/dl po 3 miesiącach leczenia. Tu zaznaczę, że zdrowe osoby powinny mieć powyżej 500 ng/dl T, a każdy poziom poniżej 350 ng/dl zalicza się do zakresu hipogonadyzmu.
Poziom LH wzrósł z 3,3 +/- 1,6 mIU/ml do 5,7 +/- 1,7 mIU/ml, a FSH z 2,8 +/- 1,6 mIU/ml do 6,2 +/- 3 mIU/ml. Masa ciała i BMI pozostały bez zmian, na co mógł mieć wpływ zbyt krótki okres trwania badania.
W badaniu zastosowano dawkę 25 mg CC co 2 dzień przez 3 miesiące.

Z innej pracy naukowej [2] dowiadujemy się, że podawanie przez okres 4-6 tygodni 25 mg CC u osób o średniej wieku 39 lat (grupa liczyła 36 mężczyzn) doprowadziło do wzrostu T ze średniej wartości 248 ng/dl do 610 ng/dl. Co więcej, stosunek testosteronu do estradiolu poprawił się o ok 60%, co wskazuje na nieproporcjonalnie korzystną odpowiedź androgenów na działanie CC.

Z innej pracy [3] wzięło udział 86 (średnia wieku 29 lat) mężczyzn z poziomem T poniżej 300 ng/dl, którym podawano CC co drugi dzień przez okres 5-33 miesięcy (średni okres 19 miesięcy), więc znacznie dłużej, niż w poprzednio cytowanych przeze mnie badaniach. Po miesiącu u tych osób zwiększono dawkę z 25 do 50 mg co drugi dzień. Poziom testosteronu osiągnął zakres 500-600 ng/dl. W badaniu tym użyto również kwestionariusza qADAM, który zawiera 10 pytań skupiających się na kluczowych cechach klinicznych hipogonadyzmu. Co bardzo ważne do zaznaczenia – wszyscy pacjenci zareagowali pozytywnie na działanie CC i u nikogo nie wykształciła się oporność na lek CC.

SKUTECZNOŚĆ WZGLĘDEM TRT

W badaniu kohortowym [4] analizowano zmiany zachodzące u mężczyzn przyjmujących CC (31 osób) vs. osób przyjmujących zastrzyki z testosteronu (31 osób) vs. osób stosujących żele hormonalne (31 osób). W badaniu tym utworzono również grupę kontrolną (31 osób).
Niezależnie od formy terapii, u wszystkich osób stosujących farmaceutyki odnotowano wzrost poziomu testosteronu:
CC: z 247 do 504 ng/dl
Iniekcje: 224 do 1104 ng/dl
Żele: 230 do 412 ng/dl
Pomimo odmiennych poziomów T w surowicy, mężczyźnie zgłaszali podobne rezultaty w kwestionariuszu qADAM. Jednak istotną różnicą było libido: mężczyźni stosujący iniekcje z T zgłaszali największy wzrost libido, ale o 1 pkt w skali (4 vs 3).
Warto podkreślić, że pomimo przewagi stężenia w surowicy krwi T po zastosowaniu iniekcji, pozostałe grupy zgłaszały podobną satysfakcję do osób stosujących iniekcje.

W kontekście libido inna praca [9] wykazała bardziej znaczące różnice. W tym badaniu osoby stosujące CC zgłaszały – podobnie jak osoby stosujące TRT poprawę zdolności sportowych – ale znacznie gorsze libido. Tą zależność przypisuje się modulacji receptora estrogenowego przez CC osłabiając jego działanie, gdzie estrogen – pomimo iż nazywany „żeńskim hormonem” – pełni znaczącą funkcję w regulacji libido mężczyzn [10].
W tym samym badaniu [9] w kwestionariuszu qADAM osoby stosujące TRT zgłaszały poza poprawą libido: wyższy poziomu energii, siły, przyjemności ze współżycia, ogólne zadowolenie, lepszą erekcję, wyższą wydajność w pracy, niższą skłonność do senności oraz lepsze wyniki sportowe. W przypadku osób stosujących CC największą różnicę odnotowano w wynikach sportowych [11]. Nie porównując wyników przed zastosowaniem terapii, a skupiając się jedynie na wynikach po terapii CC i TRT największa różnica była w libido (CC: 3,19 +/- 0,75 vs TRT: 3,70 +/- 0,92) oraz erekcjach (CC: 4,00 +/- 0,88 vs TST 3,29 +/- 0,94) i co warto zaznaczyć – nie wszędzie TRT miało przewagę, a często wartości były bardzo zbliżone, nawet poziom energii odczuwanej subiektywnie bardzo nieznacznie przewyższał w grupie TRT osoby stosujące CC (zachęcam do zapoznania się z tabelą, do której odnośnik podałem w bibliografii).

JAK DŁUGO MOŻNA STOSOWAĆ BEZPIECZNIE?

Jakie jest bezpieczeństwo długoterminowego stosowania CC? Na to pytanie możemy również odnaleźć odpowiedź w kilku pracach naukowych.

W jednej pracy kohortowej [6] stosowano u 125 mężczyzn (średnia wieku 62 lata +/- 11) z niskim libido i T poniżej 400 ng/dl CC w dawce 25 mg ED przez minimum 3 miesiące. Sprawdzono przy tym poziom ich cholesterolu, trójglicerydów, glukozy oraz prolaktyny.
Po 3 miesiącach poziom T wzrósł ze średniej 309 ng/dl do 642 ng/dl. Poziom cholesterolu nieznacznie spadł z 197 do 186 mg/dl. Cholesterol HDL, trójglicerydy, glukoza oraz prolaktyna pozostały bez zmian. Osoby te w kwestionariuszu również zgłosiły poprawę.

DAWKOWANIE (DAWKI ORAZ CZĘSTOTlIWOŚĆ)
Optymalnie jest stosować CC co drugi dzień, w dawce 25-50 mg.
Schemat powinien wyglądać następująco: 25 mg co drugi dzień i wykonanie badań kontrolnych po 30 dniach, 3 miesiącach, 6 miesiącach i co kolejnych 6 miesięcy z możliwością zwiększenia do 50 mg [7] E2D lub ED, gdzie w przypadku dawkowania ED powinno stosować się schemat 25 dni on/5 dni off w celu utrzymania skuteczności.
Co do zasadności stosowania CC co drugi dzień – z pewnej pracy naukowej [12] dowiadujemy się, że niektóre osoby reagują odwrotną odpowiedzią LH i poziomu testosteronu i w przypadku tych osób skuteczniejsza zmiana dawkowania z 25 mg ED na 50 mg EOD. Wyższa dawka jednorazowa (50 mg EOD) nie spowodowała przestymulowania osi podwzgórze-przysadka-gonady. Warto podkreślić, że w przypadku nieskuteczności dawki ED zmiana dawkowania na EOD (co 2 dzień) spowodowała niemal natychmiastową poprawę parametrów, w tym poziomu T we krwi. To badanie bardzo dobrze obrazuje, że standardowe dawkowanie ED nie będzie optymalne dla części osób i pewniejszym rozwiązaniem wydaje się być stosowanie CC w systemie EOD.

SKUTKI UBOCZNE
W niektórych badaniach nie stwierdzono żadnych skutków ubocznych [1, 2, 6], lecz istnieją takie, gdzie te skutki zostały odnotowane.

Jednym z nich jest praca naukowa [5], w której wzięło udział 18 mężczyzn w wieku 21-67 lat. Stosowano u nich CC w dawce 25 mg 3x w tyg oraz 50 mg na dobę przez okres 6-8 tygodni. U jednego pacjenta odnotowano zwiększoną, ale przemijającą tkliwość sutków.

Z racji iż CC zwiększa ilość krążącego estradiolu, mężczyźni stosujący terapię CC powinni regularnie monitorować jego poziom [7]. Autorzy tej samej pracy sugerują, aby również sprawdzać poziom hematokrytu oraz PSA. Jednakże…

…. w badaniu trwającym 358 dni [12] przy dawkowaniu CC 50 mg ED lub 50 mg EOD nie odnotowano wzrostu PSA oraz hematokrytu, co sugeruje, że wartości te nie ulegają zmianie podczas terapii CC.

W innym badaniu [8] terapia CC stosowana była przez ponad 3 lata. Łącznie w badaniu wzięło udział 400 pacjentów, z których 280 stosowało CC 3 lata lub krócej, a 120 przez ponad 3 lata (średnio 52 +/-10,5 miesiąca). Tylko 8% z nich zgłosiło skutki uboczne, do których należały najczęściej: zmiany nastroju, niewyraźne widzenie, tkliwość sutków.
Warto zaznaczyć, że poziom estradiolu był znacząco podwyższony u tych osób, co podkreśla konieczność monitorowania jego poziomu u osób stosujących terapię CC.
To badania bardzo dobrze obrazuje wysokie bezpieczeństwo stosowania terapii CC w leczeniu długotrwałym.

KTO POWINIEN WYBRAĆ CC PONAD TRT?
Na terapię CC powinny zdecydować się osoby cierpiące na niedobór testosteronu (hipogonadyzm wtórny, bez niedoczynności jąder cechującej się LH powyżej 6 IU/ml), które chcą zachować płodność i nie preferują stosowania iniekcji. CC powinny zainteresować się również osoby starające się o potomstwo, u których jakość nasienia wymaga poprawy, gdyż takie działanie wykazuje CC [12].
Osoby, którym nie zależy na zachowaniu płodności, a zwłaszcza cechujące się hipogonadyzmem pierwotnym powinny zdecydować się na TRT. Plusem TRT jest też znacznie szerszy stopień przebadania tego typu rozwiązania wsparcia gospodarki hormonalnej oraz możliwe osiągnięcie wyższych stężeń T we krwi i wyraźnie lepsze libido względem CC – co akurat niekoniecznie jest czymś dobrym i może doprowadzić do problemów w relacji, jeśli partnerka nie wykazuje podobnego stopnia popędu płciowego

Ref:

  1. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4734653
  2. pubmed.ncbi.nlm.gov/16422830
  3. pubmed.ncbi.nlm.gov/22044663
  4. pubmed.ncbi.nlm.gov/24657837
  5. pubmed.ncbi.nlm.gov/27849376
  6. pubmed.ncbi.nlm.gov/22951175
  7. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5260956
  8. pubmed.ncbi.nlm.gov/31216250
  9. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5508437
  10. pubmed.ncbi.nlm.gov/24350954
  11. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5508437/table/T2
  12. bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bju.13546
  13. Lawrence S. Ross […] „Clomiphene treatment of the idiopathic hypofertile men: high-dose, alternate-day therapy”. Fertility and Sterility Vol 33 No 6 June 1980

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *